Farmakologiczna stymulacja owulacji jest obecnie jedną z najczęstszych procedur medycznych stosowanych w leczeniu niepłodności. Głównym jej celem jest spowodowanie dojrzewania komórek jajowych i owulacji u pacjentek z zaburzeniami tego procesu. Na przestrzeni ostatnich lat wskazania do stymulacji jajeczkowania uległy rozszerzeniu zwłaszcza ze względu na coraz częściej stosowane procedury rozrodu wspomaganego. W tym miejscu przedstawiamy informacje na temat stymulacji owulacji wówczas gdy nie ma wskazań do metod rozrodu wspomaganego (insemnacja domaciczna i pozaustrojowe zapłodnienie). Propokoły stymulacyjne przed tymi metodami są opisane na stronach dotyczących tych metod.

Do stymulacji owulacji wykorzystujemy:

• Cytrynian klomifenu (Clostilbegyt)
• Gonadotropiny
• Pompę GnRH

Cytrynian klomifenu (Clostilbegyt)
Jest lekiem skutecznym, tanim i łatwym w stosowaniu (tabletki doustne). Podstawowe wskazaniem do leczenia jest:

• niepłodność spowodowowana brakiem owulacji (najczesciej na tle zespołu policystycznych jajnków (PCO) lub innych przyczyn prowadzących do nieprawidłowej fazy gonadotropowozależnej)
• niepłodność o nieustalonej przyczynie (w ściśle wybranych sytuacjach)
• przygotowanie do inseminacji domacicznej (w wybranej grupie kobiet).

Cytrynian klomifenu (CC) działa jako kompetytywny antagonista receptora estrogenowego. Wypiera endogenny estradiol z miejsc receptorowych w podwzgórzu i w ten sposób znosi ujemne sprzężenie zwrotne estradiolu na wydzielanie LHRH. Powoduje to zwięszenie pulsacyjnego wydzielanie LHRH, przez co pobudza wydzielanie endogennych gonadotropin. Efekt działania cytrynianu klomifenu zależy od stopnia wzrostu stężenia gonadotropin. Po podaniu CC stężenie FSH wzrasta o ok. 50-60 % powyżej wartości podstawowej obserwowanej w natrualnym cyklu. Stosuje się go najczęściej przez 5 dni rozpoczynając pomiedzy 2 a 5 dniem cyklu w dawce od 50 do 150 mg/dobę.

Kontrolne badanie ultrasonograficzne powinno być wykonane około 10 - 12 dniu cyklu. Pozytywną odpowiedź jajników uzyskuje się w 60 – 80 % przypadków. Odsetek ciąż wynosi ok. 20% na cykl, z czego 70 % ciąż jest uzyskiwanych
w trzech pierwszych cyklach leczenia.

Kiedy cytrynian klomifenu nie powinien być stosowany lub stosowanie tego preparatu jest kontrowersyjne?

• Nie powinien być stosowany w sumie dłużej niż przez 6 cykli.
• Nie powinien być stosowany gdy przyczyną niepłodności są poważne nieprawidłowości nasienia
• Stosowanie cytrynianu kolmifenu najczęściej nie przynosi korzyści kobietom które długo czekają na ciążę (powyżej 3 lat) a wystepuje u nich naturalna owulacja.
• Nie powinien być stosowany jeżeli wystepuje naturalna owulacja (wzrost 1 pęcherzyka) a pozastosowaniu cytrynianu klomifenu również wzrasta 1 pęcherzyk.
• Jeżeli efektem ubocznym jest cienka błona śluzowa macicy (endometrium <7.5 mm)

Czy po stymulacji cytrynianem klomifenu należy podawać leki "programujące" owulację?

Podawanie leków wywołujących owulację nie przynosi żadnych dodatkowych korzyści w porównaniu do naturalnego piku hormonu lutenizującego (LH). Podanie preparatu HCG (Ovitrelle, Pregnyl, Chragon) może być zasadne przez planowaną insemnacją domaciczną w celu dokłądnego zaplanowania godziny zabiegu.

Objawy uboczne
Najczestszym objawe ubocznym jest nieprawidłowy rozwój błony sluzowej macicy. Jest to związane z działaniem cytrynianu klomifenu na receptory estrogenowe nie tylko w podwzgórzu (efekt porządany) ale również w innych tkanakach organizmu. Niestety stosowanie w takich sytuacjach preparatów estradiolu nie przynosi żadnych korzyści.
W wyniku tego samego działania antyestrogennego zwiększa się również ryzyko wystąpienia ciąży pozamacicznej. Inne objawy nieporządane podczas stosowania CC występują stosunkowo rzadko. Należą do nich zaburzenia widzenia, nudności, wymioty, bóle piersi, uderzenia gorąca. Sporadycznie może wystąpić zespół hiperstymulacyjny. Ryzyko wystąpienia ciąży bliźniaczej wynosi ok. 10%, ciąży trojaczej ok. 0,5%.

Gonadotropiny (Gonal F, Puregon, Fostimon, Merional, Menopur, Bravelle)
Są to naturalne lub otrzymywane metodą rekombinacji genetycznej hormony. FSH (ang. Follicular Stimulating Hormone czyli hormon stymulujący wzrost pęcherzyka) lub LH (ang. Lutenizing Hormone czyli hormon lutenizujący).
Te same hormony są w naturalnym cyklu produkowane przez przysadkę mózgową.
Wskazaniem do stymulacji owulacji z użyciem gonadotropin są:

• zaburzenia owulacji spowodowane hipogonadyzmem hipogonadotropowym;
• zaburzenia funkcji układu podwzgórzowo-przysadkowego gdy stosowanie cytrynianu klomifenu nie przyniosło oczekiwanego rezultatu;
• procedury rozrodu wspomaganego (insemnacja domaciczna, pozaustrojowe zapłodnienie - InVitro).

Stosowanie gonadotropin wymaga przekroczenia progu wrażliwości pęcherzyków na FSH, ponieważ poniżej pewnego stężenia pęcherzyk nie zareaguje wzrostem. Podstawową zasadą stymulacji jest jej monitorowanie za pomocą badania ultrasonograficznego oraz w niektórych sytuacjach oceny stężenia estradiolu w surowicy jako wyznacznika prawidłowej funkcji pęcherzyka.

Stymulacja owulacji za pomocą gonadotropin wymaga większego doświadczenia niż stosowanie samego cytrynianu klomifenu. Do zalet tych leków należą między innymi brak negatywnego wpływu na błone śluzową macicy oraz wyższa szansa na ciażę. Minusem jest cena, konieczność wykonywania iniekcji, większe ryzyko rozwoju zbyt dużej liczby pęcherzyków. Ostatnia z powyżej wymienionych sytuacji zwiększa ryzko ciąży mnogiej. W związku z tym może zaistnieć konieczność usunięcia (punkcji nadliczbowych pęcherzyków) lub zaniechania prób zachodzenia w ciążę w tym cyklu.
Najczęściej stosuje się następujące schematy leczenia:
W pierwszym cyklu leczenia 50 jednostek od 2 - 4 dnia cyklu codziennie przez 6 - 7 dni. Nastepnie kontrola i dalsza decyzja zależy od indywidualnej odpowiedzi jajnków na podawane leki.

Pompa GnRH
Głównym wskazaniem do stymulacji owulacji przy użyciu pompy uwalniającej pulsacyjnie GnRH jest niewydolność układu podwzgórzowego przy zachowaniu wrażliwości przysadki na GnRH. Na stałe podłączona pompa uwalnia pulsacyjnie GnRH z częstotliwością co 60-90 minut. Dawka podskórna wynosi 10-40 μg/puls, dożylna 5-10μg/puls. Ten sposób leczenia samoistnie wyzwala pik LH. Ze względu na małe ryzyko wystąpienia zespołu hiperstymulacyjnego nie jest konieczne stałe monitorowanie stymulacji. Kontrola ewentualnego efektu powinna być prowadzona przy użyciu badania ultrasonograficznego i stężenia estradiolu w surowicy krwi. Ten sposób leczenia pozwala na uzyskanie owulacji w ok. 80 % cykli. Odsetek ciąż wynosi ok. 20. Niestety trudny dostęp do pomp oraz leków w naszym kraju spowodował, że jest to sposób stymulacji owulacji stosowany bardzo rzadko.